对氨基苯酚研究进展
1 前言
对氨基苯酚(p-Aminophenol，简称PAP)，是一种广泛用于医药，染料及有机合成中的重要有机中间体。在医药工业中，PAP主要用于合成医药扑热息痛、安妥酮、维生素B1、复合烟酰胺等；橡胶工业中可合成4010NA、4020、4030等对苯二胺类防老剂；在染料工业中是生产分散染料、酸性染料、直接染料、硫化染料和毛皮染料等的中间体，可生产硫化红棕B3R、硫化宝蓝CV、硫化还原黑CLG、硫化新蓝FBL、毛皮棕等；PAP还可用于生产照相显影液米土尔(Metol)，也可以直接用作抗氧剂和石油制品添加剂。
PAP1874年由Baeyer和Caro经锡粉还原对硝基苯酚制得，后发展为硫化氢法。此后不断有新的合成方法涌现，现按原料路线将几种主要合成方法概述如下。
2 合成工艺评述
2.1 对硝基苯酚法
(1)金属还原法
将清水置于还原锅中加热至98℃，然后加入还原剂铁粉和盐酸，慢慢加入对硝基苯酚，反应结束后滤去铁泥，冷却、结晶。于98℃加入焦亚硫酸钠，再冷却至55-60℃，重结晶后干燥即可。反应式为：
4HO-C6H4-NO2+9Fe+4H2O→(HCl)→4HO-C6C4-NH2+Fe3O4
此法工艺简单，投资低，技术成熟。但由于反应中有大量铁泥产生，环境污染严重，国外许多国家已淘汰此法。我国多数企业仍采用该工艺，1984年化工部决定不再扩大该法生产。
德国Farbwerke Hoechst A.G等以铝粉作还原剂，在碱性溶液中还原对硝基苯酚，PAP的产率为95%。
(2)催化加氢还原法
在酸或碱溶液中，加入催化剂(Pt/C，Pd/C等)，催化反应可在常压或低压下进行，反应温度为80℃-90℃。为加速反应进度，提高产率，便于回收催化剂，可加入有机惰性溶剂如甲苯等。河南化工研究所完成了液相加氢试验，收率在90%以上，产品纯度为97%-98%，废液量大大减少。有甲苯存在时，反应可在稍低温度下进行。如13克对硝基苯酚、0.3克催化剂、60ml水、12.5克浓硫酸、氢气压力为2kg/cm2，30-50℃反应2h，下层液中有9.5克PAP，上层液中催化剂可以重复使用。在氮气保护下，维持氢压为常压，85℃时氢化对硝基苯酚，完全加氢后，反应混合液加热到98℃，在氮气保护下热过滤，可得熔点为188.5-189.3℃的PAP。
在NiEt2、无水乙醇、环己烯、对硝基苯酚体系中，110-125℃时加氢还原，也可得到PAP。以Pt、Pd或其相应的氧化物作催化剂，在无机酸(如HCl)或有机酸(如乙酸)溶液中加氢还原对硝基苯酚，产率可达85.9%。可能由于催化剂中毒、回收及原料成本等问题，以上几种方法未见有工业化生产。
用Ni-Ai-Pd-Zn复合催化剂还原生产PAP收率可达90-95%，运转500h，催化剂不需再生。但此法催化剂制备复杂，且损失率高，约为0.8-1g/kg氢化产物，也不宜工业化。
Al-Ni-THF体系中，氢化还原对硝基苯酚，PAP的收率可达85%以上。兰州大学岳昌隆等，研究了在常温常压或50℃，98.07×104 h条件下以活化镍或镍-镧系元素为催化剂，加氢还原对硝基苯酚的方法，产率为90%-92%，产品熔点为184-186℃。此外，骨架镍、铑、钯或其金属氧化物在碱性或酸性介质中加氢，产率一般在85%以上，反应体系中加入不溶于水的惰性溶剂，可使产品质量提高。
用预中毒的Raney Ni作催化剂，氢化对硝基苯酚制备PAP，反应温度为85℃，氢气压力为0.8MPa,水作介质，搅拌转数为300r/min，反应2h，PAP收率在85%以上，纯度为99%，熔点为186-187℃。
(3)电解还原法
10-30%的硫酸溶液，在密度电流为3.14-8.3A/cm2，温度在40-70℃的情况下，用TiO2/Ti或钛氧涂层电极进行对硝基苯酚的还原，产率为70.5-97.0%，当电流密度、酸浓度和槽温上升时，PAP的产率随之下降。
关于电解法，有不少文献报道，25%的硫酸作电解液，加入Ti2(SO4)3，铅作电极，可使PAP的收率达97.9%，电流效率为92%。
2.2 苯酚类法
(1)苯酚亚硝化法
苯酚在0℃-5℃与亚硝酸钠和硫酸混合液作用，生成对亚硝基苯酚。将后者还原，酸析可得PAP。沈阳周世仁介绍了苯酚亚硝化四步法的流程操作及所存在的问题的处理方法，指出亚硝酸钠：硫化钠=1：0.9-1.5-1.8时效果较好。前三步均消耗较多硫酸，废液量大，必须脱盐回收硫酸钠，产品要精制，收率可达80-85%。日本专利中提出以浓度高的水相和少量有机酸存在下进行亚硝化的方法，亚硝酸、无机酸与苯酚的量分别为理论量的1-3倍，水、有机酸与苯酚的比为2-8倍，亚硝化率达86%。
此方法需用Na2S作还原剂，成本较高，还要有冷冻设备，投资较大，耗用大量有机溶剂，反应器容积效率低，生成物分离损失大，回收难。目前国内只有个别企业用此法生产。
(2)苯酚卤化法
苯酚经卤化生成溴或氯的对位取代体，再经催化氨化即可生成PAP。如二氯乙烷中，0℃将苯酚加溴溴化得对溴苯酚，然后在CuSO4存在下加氨水氨化，氢化产物分别用乙醚、活性碳、亚硫酸钠处理，得结晶产品，熔点为184-186℃，收率为74%-81%(不计可回收的对溴苯酚)。苯酚在硝酸中用CuCl2氨化，反应选择性为86.5%。对氯苯酚可在碱土金属与铜化合物存在下氨化，PAP的收率为98.6%，选择性为94.2%。
(3)苯酚偶合法
盐酸和碎冰混合，在搅拌下保持0-5℃，使苯胺与亚硝酸钠反应，制得重氮盐，重氮盐再与苯酚偶联生成偶氮化合物。偶氮化合物还原生成PAP和苯胺，苯胺经蒸馏可以重复使用。还原偶氮化合物的方法主要有以下三种。
①化学还原法
所用还原剂有水合肼、铁粉、保险粉、硫化铵、硫化钠、氯化亚锡、锌、钠汞齐等。用Pd/C在甲醇中氢解偶氮化合物，PAP的收率在95%-98%之间，但成本较高。
②电解还原法
电解还原不需要催化剂，分离方便，具有一定得研究价值。国外已有部分实现了工业化。
③催化加氢法
催化加氢法，使用氢气作还原剂，原料成本低。如果能解决催化剂回收问题，也可用来大规模生产PAP。因其一次投资大，不适用于小企业及不具备制备氢气装置的企业。
由苯胺制备PAP，原料较对硝基苯酚便宜，但辅助原料消耗量大，排污量多。
(4)对苯二酚氨化法
该工艺以对苯二酚为原料，用氨水氨化(也可在加压下催化选择氨解，无催化剂或水溶性催化存在下氨解)。反应用脂肪醚作溶剂，并在惰性气体保护下进行，反应温度高于PAP的熔点，收率可达45.7%，产品纯度为99.7%。但原料为二元酚，成本较高，后处理复杂，反应条件苛刻，只有在对苯二酚是副产时才可考虑应用，工业化意义不大。
2.3 对硝基氯苯法
反应以对硝基氯苯为原料，经苛性纳水解得对硝基苯酚钠，将酸化后的对硝基苯酚钠经铁粉还原即得PAP，这是各国延用的老方法，月前日本化药公司生产能力为1200吨/年。此法缺点为过程较长，总收率低，产品质量不稳，三废较多，环境污染严重。用硫化钠作还原剂时，产率只有72%-82%。
2.4 苯胺电催化羟化法
苯胺的电催化羟化是在载有氯血红素(hemin)、血红朊(hemabin)、酞化青(phthalocyains)及三氧化二铁的具有疏水性气体扩散性的碳上进行的。用电极活化了的分子氧通过阴极将电子直接传递给催化剂的活性中心。当电极上有铁化合物存在时，其作用似乎是促进还原了的氧与羟基化合物间的作用，使电羟化更有效。用电催化羟化是在催化剂活性中心上通过还原了氧的羟基化，因而不必有活化体移动到反应器容积内。以苯胺为原料直接羟基化，过程较为简单，但苯胺一般由硝基苯还原制得，所以成本较高。尚处于小试阶段，离工业化尚有一段距离。
2.5 硝基苯法
以硝基苯为原料制PAP，原料易得，降低成本的潜力较大，工艺途径较多，是各国研究的热点。其路线可分为三种：金属还原法、电解还原法、催化加还原法。其原理为：首先将硝基苯氢化为羟基苯胺，而后进行Bamberger重排成PAP。其收率的高低取决于催化剂的活性和催化加氢的反应条件。反应方程式为：
C6H5-NO2→([H])→C6H5-NHOH→(H+/rearrangement)→HO-C6H5-NH2
│ H2
└→C6H5-NH2(minor reaction)
(1)金属还原法
1950年US 2，525，515提出铝箔在草酸、脂肪酸或芳香族磺酸等有机酸的溶液中还原硝基苯制得PAP，收率达73%。日本特许公开专利昭29-6570指出500份浓硫酸的水溶液中，用50份铝屑或镁屑还原100份硝基苯，收率达60%。90年代初，我国吕九琢等人对铝粉还原硝基苯作了系统的研究，采用配料比硝基苯：98%浓硫酸：铝粉：水为1：2.99：0.39：22.8，Ca(OH)2作中和剂，盐析法分离产品，用冷的亚硫酸钠溶液洗涤防止对氨基苯酚的氧化，得到浅黄色针状或片状晶体，熔点为184-186℃，收率为70%。天津化工学院的李建生等采用锌粉作还原剂，在少量氯化铵存在下，严格控制pH值，使苯基羟胺在低浓度下重排，总收率为72%。日本河野提出合成羟基苯胺的方法，10份硝基苯、160份水、4份氯化铵的混合物中，40℃时用30，份锌粉还原80min后，收率达73.7%。在180克硝基苯，1000克异丙醇中与200ml水的混合液中加入233克锌粉进行还原。或用锌粉在氯化铵中还原硝基苯，继而用石油醚沉淀苯基羟胺，得到熔点为182℃的针状晶体。
用铝、镁等还原硝基苯制备PAP，工艺简单，芳烃原料比对硝基苯酚低，但金属用量大，且存在回收利用等后处理问题，不宜推广。
(2)电解还原法
此法具有流程短，污染少，产品纯度高等优点。德、美、英、日、印、波等国家已实现了工业化。如日本三井东亚公司1977年建成，其生产能力为1000吨/年。我国华东理大学、天津化工研究院等单位进行了研究、开发。浙江工学院马淳安等对该工艺的基础研究作出了很大贡献，小试收率达74.1%，工业模式收率达71.0%，其收率主值基本与国外一些专利相同。
不同反应器、不同电解液、不同控制条等均能影响产品的收率。经过研究比较，人们发现TiO2/Ti电极效果最好。电解液中加入Sn2+能提高选择性、电解效率和收率。加入表面活性剂如氧化二甲基十二烷基胺等，能起到乳化硝基苯的作用，铅板作阳极，阴极采用预先贡齐化并固定了的铜，80-90℃时，以稀硫酸作介质，收率可达73%以上。我国朱户沐等人提出了优化条件，以镀铂网作阴极，70℃时，阴极液组成为40%硫酸：正丁醇=1：0.4，硝基苯的摩尔浓度为0.4mol/l，槽电压为3.0v，电流密度为5mA/cm2。若加入0.4mol/l硫酸锌作媒介，间接还原硝基苯，阴极改用铅板，则最佳条件为：50℃，阴极液组成为硫酸：正丁醇=1：0.6，槽电压为3.0v，电流密度为50mA/cm2。可见间接还原其单位能耗和温度均有所将低。
采用隔膜式电解槽，通入氮气作保护气，可防止PAP的氧化和减少氧化偶氮苯的产生。抚顺石油学院齐庆东等以铜板作阴极，铅板作阳极，阴阳极间用聚四氟乙烯阳离子交换膜隔开，电解温度为85℃，氮气保护下，硫酸浓度为20%，硝基苯的浓度为1.5mol/1时，测出最佳电流密度为2.0A(电极面积为132cm2)。
电解法是利用电化学水解产生的氢气直接对硝基苯还原，操作简单，但采用何种退极化剂、阴阳极间的隔膜、反应器的设计等问题比较复杂，我国工业化难度较大。
(3)催化加氢还原法
此法研究较多，已实观工业化的如美国的麦克林路德专属化学公司，生产能力为1万吨/年，英国一家公司年产量为1500吨，德、法只有少量生产。此法所用催化剂一般用贵金属铂、钯、铑等作催化剂，活性炭或三氧化二铝作载体，也可以用复合催化剂，如铂、钉等的复合催化剂，可部分抑制副反应并减少对羟苯胺的进一步加氢。反应一般在80-90℃，10%-20%稀硫酸中，常压或稍高于常压下进行。硝基苯转化80%左右终止反应，使催化剂悬浮于未反应的硝基苯中，避免其沉积子反应器底或暴露于空气中。分离出水相经处理得PAP，含有催化剂的有机层可以重复使用。
硝基苯催化氢化工艺在1940年由Henke提出，采用的是多次加入硝基苯的办法，生成PAP和苯胺的摩尔比为3：1。Lain-tze等人在反应体系中加入有机酸(如甲酸)，收率和选择性均有所提高。
Benner采用十二烷基二甲基氧化胺作表面活性剂，一次投入硝基苯，并在完全转化前终止反应，实现催化剂的分离和套用。此外表面活性剂起乳化、分散、相转移作用，使水相与有机相充分接触，加快反应速度。表面活性剂可用十二烷基三甲基氯铵、二甲基烷基铵氧化物、十二烷基三甲基碘铵、十二烷基二甲基硫酸盐、十六烷基三甲基溴铵、十八烷基三甲基铵化物、十二烷基苯磺酸以及壬基酚与缩水甘油得到的非离子表面活性剂，其用量一般为反应液总量的0.01%-0.05%。Pt/C作催化剂，83-88℃，氢气压力为1.0MPa时，氢化使用十二烷基二甲基硫酸盐比十二烷基三甲基氯化铵好。
反应器的形状、搅拌速度也会影响反应产率。Kao等在专利中对搅拌功率、反应温度、氢气压力、反应装置及加料方式都有明确要求。当搅拌叶片位于液体深度的40%-60%时，对反应最有利，转化率为75%-80%，产品纯度≥99%。采用双反应器的两步反应法，在第一个反应器中硝基苯催化加氢生成羟基苯胺，除去催化剂后，在第二个反应器中于酸性环境下羟基苯胺重排生成PAP，提高了反应的选择性，但增加了工艺的复杂性。
原料硝基苯中噻吩和其他硫化物的存在将严重影响催化剂的活性和寿命，用H2O2处理硫酸有利于反应。但某些硫化物的存在，可以提高反应得选择性，减少副产物苯胺的生成。如硫醚、亚砜等，可能由于这些硫化物能抑制吸氢量，防止苯胺的生成。以PrO2作催化剂，10克硝基苯、75克水、25%硫酸中加入2mlMe2SO，300毫克PtO2，氢气压力为1atm时，吸收2mol氢气后终止反应，得5.98克85%的PAP。法国文献中有类似报道。
催化剂载体可以提高。催化剂的表面积，降低催化剂的消耗，使之易于回收。以非多孔性炭作载体，多孔性炭作稀释炭，不但可以提高氢化速度，且含有少量毒物的工业级硝基苯也可以轻易被还原。用活性炭作载体，铂的回收率只有60%-65%，改用α-Al2O3、β-Al2O3，可进一步提高反应的选择性，且回收率可达80%-85%。US 3,253,039中用活性Al2O3作载体。将α-Al2O3或β-Al2O3浸渍氯铂酸中干燥后的混合物用氢气还原，可得Pt/Al2O3催化剂。
使用PtS/C或MoS3/C作催化剂，可使硝基苯完全转化而不会发生过度加氢，省去硝基苯回收系统，还原可在较高温度下进行。由于羟基苯胺重排是一吸热反应，升高温度利于重排。特别是MoS3/C，在氢化时原位还原，比预先还原的催化剂活泼，反应中不易中毒，可多次使用而不失活。虽然钯比铂便宜，也易回收，但Pd/C选择性较低。同样条件下，Pd/C催化硝基苯，PAP的收率只有20%。绍玉昌等人选用作Al2O3载体，反应体系中加入DMSO，可使硝基苯转化率达56.0%，PAP的选择性为55.6%。
Norman等发现，Pt-Ru/C作催化剂，可以防止硝基苯过度加氢，提高反应的选择性。中国专利CN85，103,667提出，Pt-Ru/C中Pt：Ru=5：1时，反应温度在94-96℃之间，14%硫酸作介质，加入少量十二烷基三甲基溴化胺，保持氢压0.2MPa，反应1.2h后，PAP的收率可达80%。Pt-Pd合金催化剂中npt：npd=20时，可得高的活性与选择性。涂有Pt：Pd=85：15的Pd：Au=9合金催化剂，在硫酸体系中氢化硝基苯，氢压为1atm，反应后含有45%的PAP。
除上述方法外，以钯络合物作催化剂，CO作还原剂，丁醇-硫酸介质中还原硝基苯，产率可达85%。含有Al(OH)3、BF3、活性炭、Rh/C、RhCl3和表面活性剂的硝基苯溶液中，也有PAP产生。无RhCl3时，反应较慢。
3 对氨基苯酚的精制
制得的PAP粗品中，由于含有杂质，很不稳定，易于分解。N.Barton和C.Thomas发现，用C4以下的脂肪醇或其与水的混合液洗涤粗PAP，可改善其稳定性。
在氮气保护下用氢氧化钠溶液中和硝基苯氢化液，分离出苯胺，然后将溶液中和至PAP充分结晶出来，再用甲苯和2%的亚硫酸钠洗涤晶体。也可用PAP的碱金属盐溶液与不溶于水的有机惰性溶剂接触，然后回收PAP。
Spiegler参照henke等人的方法，采用石灰水中和硫酸，水汽蒸馏除去苯胺，然后趁热除去硫酸钙，滤液进行喷雾干燥，得到粉状的PAP。
在催化加氢或电催化还原硝基苯的反应液中，均含有硫酸，可加入更多硝基苯(如反应趋于完全)，获得纯的PAP。调节pH 5.0-6.5，将硝基苯从纯净的PAP中分离出来。或往混合物中加入氨水和苯，调pH至5.5-7.0，PAP即从水相中沉淀出来，过渡可把PAP分离出来。这样制得的PAP的纯度较高，不必重结晶即直接可用于医药生产制乙酰胺基苯酚。如果调节pH6-7，水汽蒸馏除去苯胺，混合物在搅拌下加入二氯乙醚，维持温度50-60℃15min，亘新调pH 6-7，冷却后可得纯度为99%的PAP。
欧洲一专利中介绍，中和至pH 4.0-5.0，用甲苯-苯胺混合溶剂萃取，分离出水相，将水相中和至pH4.8-5.0，再萃取一次，可得到含对氨基二苯醚低于10ppm的PAP。Wilan R.介绍的方法与此相似。
高子奋用甲苯萃取三次，可以使产品中的N,N二氨基二苯醚为零，用10%连二硫酸钠水溶液将产品洗涤两次，干燥后PAP的纯度达以上99%。
4 结束语
对氨基苯酚主要用于生产扑热息痛、对苯二胺类防老剂等，用途广泛，消费量大。由于国内大部分企业采用铁粉还原法生产，产品质量差，且不稳定，环境污染严重，不能满足国内市场的需求。催化加氢法，减少了污染，生产成本低，但由于催化剂活性不稳及其技术问题，国内还未能工业化。